Historia de la radiobiología

15/6/13

Historia de la radiobiología

La radiobiología es el estudio de la acción biológica de las radiaciones sobre la materia, lo que impulsa el conocimiento y desarrollo de una disciplina tan importante en nuestros dias como es la Radiología y la Medicina fïsica. Conocer los mecanismos biológicos de lo que ocurre cuando el individuo se expone a radiaciones tanto ionizantes como no ionizantes, junto con avances físicos, ha impulsado el perfeccionamiento y avance de especialidades del campo de la Radiología, como son la Radioterapia, la Medicina Nuclear, la Protección Radiológica y la Medicina Física.
Poco tiempo después del descubrimiento de Roentgen, los médicos observaron que los rayos X parecían destruir células tanto normales como neoplásicas. El propio Dr. Freund, tras haber observadoque esta nueva radiación había provocado la caída del pelo de uno de sus colaboradores, trató con rayos X el nevus piloso de un niño. La observación de los efectos biológicos que se desprendieron de las primeras aplicaciones empíricas de las radiaciones ionizantes y el hecho de que su utilidad clínica originara un profuso empleo de las mismas fueron los resortes que pusieron en marcha el estudio razonado de estos efectos.
El propio Becquerel, en 1901, se causó una quemadura en el vientre por llevar radium en un tubo de ensayo en el bolsillo de su chaleco, y Pierre Curie se produjo deliberadamente una reacción similar en su antebrazo. Unos días después presentó una comunicación en la Academia de Ciencias Francesas que decía:
"La piel comenzó a enrojecer en una superficie de seis centímetros cuadrados; la apariencia es la de una quemadura, pero la piel no me dolía o me dolía muy poco. Al cabo de cierto tiempo, el enrojecimiento, aunque sin extenderse, se hizo más intenso. Al vigésimo día se formaron costras, luego una llaga que cubrimos con vendajes. El cuadragésimo segundo día, la epidermis comenzó a regenerarse por los bordes hasta llegar al centro. Cincuenta y dos días después de la acción de los rayos queda aún en estado de llaga una superficie de un centímetro cuadrado, que adquiere un aspecto grisáceo, indicando una mortificación más profunda" (Eric J. Hall. Radiobiology for the radiologist. J.B. Lippincott Company, 1988).
Fue Foveau de Courmelles, que también en 1901 se produjo una quemadura por radium, quien describió las propiedades biológicas de este tipo de radiaciones como "químicas, penetrantes y destructivas". El optimismo por la consecución de radiografías y curaciones fue seguido no obstante del pesimismo, a causa de la frecuente aparición de quemaduras. Los sistemas rudimentarios de medida de dosis, basados en el cambio de color de pastillas de bario (técnica de Sabouraud y Noiré en 1904) o en métodos biológicos como la dosis eritema resultaron insuficientes. A partir de aquí las investigaciones no cesan. Estábamos en los albores de la Radiobiología.
Estudio de las Curvas de Supervivencia
Uno de los estudios clásicos sobre la biología de la radiación fue la construcción de las curvas de supervivencia. Las primeras curvas in vitro fueron realizadas por Puck y Marcus en 1956, los cuales determinaron la supervivencia de células procedentes de un cáncer de cérvix (He-La) tras exponerlas a diferentes dosis de radiación. Esta contribución generó gran expectación en el campo de la Radiobiología. Pero este entusiasmo no fue compartido por todo el mundo, pues algunos investigadores de la época mostraban escepticismo ante una técnica en la cual las células se cultivaban en unas condiciones artificiales, y lo más dificil, creer que esos experimentos pudieran traducirse en mejoras en la práctica radioterápica. Estos temores fueron elocuentemente anunciados por Spear, en 1957, en una conferencia impartida en el MacKenzie Davidson Memorial para el Instituto Británico de Radiología donde entre otras cosa dijo:
"... La respuesta de estas células in vitro a varios estímulos, incluidas las radiaciones, puede parecerse a la respuesta del tumor in vivo, como el comportamiento de Robinson Crusoe en su isla desierta comparado con el que tendría en la vida social de York en la mitad del siglo XVII ..."
Esta conferencia tuvo su contrarréplica por el Dr. David Gould, profesor de Radiología de la Universidad de Colorado; y el tiempo le dio la razón, pues cuando se realizaron los primeros ensayos in vivo los parámetros de relación dosis-respuesta resultaron ser muy similares a los realizados in vitro (Eric J. Hall. Radiobiology for the radiologist. J.B. Lippincott Company, 1988).
Fueron Whiters, McCulloch y Till quienes idearon técnicas para construir curvas de supervivencia celular utilizando diversos tejidos.
Whithers y sus colaboradores desarrollaron técnicas para el estudio del comportamiento de tejidos de piel, testículo, riñón e intestino. Till y McCulloch realizaron ensayos con cultivos de médula ósea y las primeras curvas dosis-respuesta con células de mama y tiroides fueron obtenidas por Clifton y Gould.
La técnica de diluciones fue desarrollada por Hewitt y Wilson, quienes la utilizaron para realizar la primera curva de supervivencia in vivo en 1959, utilizando células de leucemia linfocítica provenientes de un ratón enfermo.
Estudio de la Radiosensibilidad
En 1906 dos franceses, J. Bergonié y L. Tribondeau, realizaron amplios experimentos con testículos de roedores y establecieron, en función de la actividad mitótica y la diferenciación celular, las leyes de radiosensibilidad. En 1925, Ancel y Vitemberg modificaron la ley anterior.
Los primeros intentos de estudiar la sincronización del ciclo celular para establecer la respuesta a la radiación fueron realizados por Terasima y Tolmach que describieron la técnica de "cosecha mitótica". Estudios posteriores para ver la sincronización celular tanto en cultivos como en tejidos fueron realizados mediante la incorporación de una droga. La más ampliamente usada ha sido la hidroxiurea.
Efecto Oxígeno
Las primeras observaciones sobre el llamado "Efecto Oxígeno" fueron realizadas en 1912 por Swartz en Alemania, quien observó que la reacción que se producía en su antebrazo tras ponerlo en contacto con un aplicador de radium se reducía si presionaba con fuerza el aplicador contra su antebrazo. Él atribuyó esta disminución de la reacción a la interrupción de flujo sanguíneo. En 1921 Holthunsen observó que los huevos de Ascaris eran relativamente resistentes a la radiación en ausencia de oxígeno, una observación erróneamente atribuída a la ausencia de divisiones celulares bajo esas condiciones. La correlación entre radiosensibilidad y presencia de oxígeno en el medio fue hecha por Petri en 1923 tras el estudio de los efectos de la radiación sobre semillas vegetales. En Inglaterra, en los años 30, Mottram estudió el efecto oxígeno con detalle, basando sus investigaciones en un trabajo de Crabtree y Cramer acerca de cortes tumorales irradiados en presencia y ausencia de oxígeno. Las investigaciones de Mottram culminaron con las investigaciones de sus colegas Gray y Read que crearon una medida cuantitativa del efecto oxígeno usando como test biológico la inhibición del crecimiento la raiz de la judia Vicia faba.
Fueron Thomlinson y Gray en 1955 quienes, al poner de manifiesto la presencia de células hipóxicas en muestras de carcinoma bronquial y la capacidad de difusión del oxígeno a través del espesor del tumor, desencadenaron un tremendo interés en los radioterapeutas, siendo estas observaciones acerca del poder del oxígeno en la muerte celular por radiaciones las que dominaron el movimiento investigador de los radiobiólogos y radioterapeutas de finales de los años 50 y principios de los 60.
Radiosensibilizadores
Tras haber descubierto la importancia como radiosensibilizador del oxígeno, las investigaciones se centran en buscar la manera de aumentar la oxigenación de los tejidos. Adams y colaboradores, a principios de los 60, comenzaron una serie de investigaciones en busca de sustancias o componentes que fueran análogos en cuanto a su función radiosensibilizante al oxígeno. Las investigaciones condujeron a la búsqueda de drogas o sustancias que en su estructura química tuvieran asociada afinidad electrónica. Esto condujo al descubrimiento en 1973 del metronidazol, que venía usándose como medicamento contra la tricomoniasis.Urtason y colaboradores publicaron en 1976 un ensayo con metronidazol y radioterapia en el glioblastoma multiforme, obteniendo supervivencias medias algo superiores a las del grupo control, aunque a medio plazo los resultados fueron equiparables a los de otros autores que no administraban este radiosensibilizante.
El misonidazol fue ensayado posteriormente por tener mayor afinidad electrónica que el metronidazol. A principios de los 80 se desarrollaron compuestos análogos al misonidazol pero menos neurotóxicos. Ensayos posteriores, tanto de un grupo multicéntrico europeo como de otro americano (RTOG), sintetizan tres compuestos prometedores: SR- 2508, Ro-03-8799, RSU-1069. En los últimos años, otra vía de investigación es el estudio de la presencia de células hipóxicas en distintas localizaciones a partir del misonidazol marcado con tritio (H3).
Se conocen otros compuestos además de los sensibilizadores de células hipóxicas que actúan sobre las células bien oxigenadas y despiertan gran interés. Entre los más representativos están las pirimidinas halogenadas. Los primeros ensayos clínicos se iniciaron en los años 60-70, dirigidos por Bagshaw quien inyectó la BrUdR a pacientes afectos de cáncer de cabeza y cuello. Debido a las lesiones producidas en los tejidos sanos, se interrumpieron los ensayos clínicos y actualmente sólo se administra en pacientes muy concretos.
Hipertermia
Se pensó ya en utilizar el calor en los tumores malignos en 1866, cuando un médico alemán, Bush, publicó la regresión de un sarcoma facial al sufrir el paciente un proceso febril. Este caso y otros similares llevaron a pensar al cirujano americano W.B. Coley que la bacteria causante de la erisipela podría ser un arma eficaz contra el cáncer. Los trabajos de Coley condujeron a otros investigadores a seguir utilizando la hipertermia en tumores y animales experimentales. En 1898 Westermark, un ginecólogo sueco, publicó la regresión de un determinado número de cánceres de cérvix tras haberlos sometido a hipertermia local. Desde entonces se han intentado diversos ensayos clínicos en los que se utiliza la hipertermia, utilizada como radiosensibilizante, asociada a la Radioterapia. A pesar de las series publicadas por Overgaard (1981), Arcangeli (1983), Scott (1984), el papel de la hipertermia en el tratamiento del cáncer se encuentra actualmente a la espera de la publicación de nuevos ensayos clínicos controlados.
Radioprotectores
En 1948 Patt descubrió que la cisteína podía proteger al ratón de los efectos de una irradiación total, siempre y cuando la droga se hubiera inyectado o ingerido en grandes cantidades antes de la exposición a la radiación. Aproximadamente al mismo tiempo, en Europa y de forma independiente, Bacq y sus colaboradores descubrieron que la cisteamina podía tambien proteger animales de la irradiación total. Estos descubrimientos despertaron el interés de la Armada americana que tenía muy presente los desastres provocados en Hiroshima y Nagasaki. Como consecuencia, en el Walter Reed Army Hospital de Washington comenzaron una ardua investigación, llegando a sintetizar cerca de 2.000 sustancias con el único fin de encontrar el radioprotector perfecto. El WR2721 es quizás el compuesto más efectivo de los creados por el Walter Reed Hospital (Petschen Verdaguer. Discurso de la Real Academia de Medicina de Valencia. Noviembre, 1995).
Muchos de los estudios actuales se centran en la inhibición de sustancias en sí mismas radioptrotectoras, como el glutation, por lo que es posible que se anuncien en el futuro algunos avances en este campo.
Es la investigación de los efectos biológicos de las radiaciones no ionizantes donde se abre una nueva puerta en el campo de la Radiobiología. En los últimos años se ha producido un aumento sin precedentes, por su número y diversidad, de las fuentes de campos eléctricos y magnéticos (CEM) utilizadas con fines personales, industriales y comerciales. Las investigaciones relativas al efecto de este tipo de radiaciones y sus efectos sobre los sistemas biológicos no cesan desde hace 30 años y es en este terreno de investigación donde se abren nuevas e interesantes incógnitas que necesitan de la investigación conjunta de disciplinas propias del área de la Radiología, como son la Radiobiología, la Medicina Física, la Protección Radiológica y por supuesto, la Física.

0 comentarios: