Betalactamicos, Penicilinas, Cefalosporinas y Otros

5/6/15

Betalactamicos, Penicilinas, Cefalosporinas

      Son el grupo de antibióticos más amplio, importante y usado. Fueron los primeros en descubrirse (penicilina). Su estructura es el anillo betalactamico. Existen dos grandes grupos que se diferencian químicamente: PENICILINAS, CEFALOSPORINAS.

      Los antibióticos betalactámicos, cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana, constituyen la familia más numerosa de antimicrobianos y la más utilizada en la práctica clínica. Se trata de antibióticos de acción bactericida lenta, con actividad dependiente del tiempo, que en general tienen buena distribución y escasa toxicidad. Algunas modificaciones de la molécula original han dado lugar a compuestos con mayor espectro antimicrobiano, pero la progresiva aparición de resistencias limita su uso empírico y su eficacia en determinadas situaciones. Aun así, la penicilina continúa siendo el tratamiento de elección en un buen número de infecciones; las cefalosporinas tienen un gran abanico de indicaciones; los carbapenémicos se usan en infecciones nosocomiales y en infecciones causadas por bacterias multirresistentes, y los inhibidores de las betalactamasas permiten recuperar el espectro de actividad de las penicilinas a las que acompañan cuando la resistencia está causada por la producción de betalactamasas. 

Mecanismo de acción de los betalactámicos: Inhiben la síntesis de la pared bacteriana. La estructura de esta pared es diferente en gram + y gram - , y la accesibilidad de los antibióticos varía en ellas. Los betalactámicos tienen que llegar a la membrana plasmática y para ello sólo tienen que atravesar la pared (en gram +) o atravesar la pared, además de pasar una membrana externa que tiene unas proteinas de membrana llamadas porinas (en gram -). En la membrana plasmática existen proteinas a las que se unen la penicilinas y son las PBP (proteinas de unión a penicilina). Al inhibirse la síntesis de la pared celular se produce la muerte de la bacteria, ya que la pared protege a la bacteria del medio externo. Los betalactámicos son eficaces contra bacterias que tengan pared celular pero no lo son contra bacterias intracelulares: Mycoplasma, Rickettesia, Chlamidia,...; tampoco lo son contra bacterias con estructura externa compleja como Mycobacteria.


Resistencia contra betalactámicos: Aparece porque las bacterias sintetizan unas enzimas que son las betalactamasas, que rompen el anillo betalactámico. Son más eficaces las betalactamasas de las gram negativo que las de la gram positivo.

Clasificación de los betalactámicos


Vía de administración
Grupo Parenteral Oral
Penicilinas
Sensibles a las betalactamasas
Espectro reducido Bencilpenicilina (penicilina G) Fenoxibencilpenicilina (penicilina V)
Activas frente a enterobacterias (aminopenicilinas) Ampicilina Amoxicilina, ampicilina
Activas frente a enterobacterias y Pseudomonas Ureidopenicilinas: piperacilina, azlocilina, mezlocilina; Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina Indanil carbenicilina
Resistentes a las betalactamasas
Antiestafilocócicas Cloxacilina, meticilina, nafcilina Cloxacilina, dicloxacilina
Combinadas con inhibidores de las betalactamasas Amoxicilina con ácido clavulánico, piperacilina con tazobactam, ampicilina con sulbactam, ticarcilina con ácido clavulánico Amoxicilina con ácido clavulánico
Cefalosporinas
Primera generación Cefazolina, cefalotina, cefradina Cefalexina, cefadroxilo, cefradina
Segunda generación    
Activas frente a Haemophilus Cefuroxima, cefonicida, cefamandol Cefaclor, cefuroxima axetil, cefprozilo
  ceforanida  
Activas frente a Bacteroides Cefoxitina, cefotetán, cefmetazol, cefminox  
Tercera generación    
Espectro ampliado Ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima Cefditoren pivoxil, ceftibuteno, cefixima, cefpodoxima, cefdinir
Espectro ampliado y antipseudomonas Ceftacidima, cefepima, cefoperazona Ninguno
Carbapenémicos Imipenem con cilastatina, meropenem, ertapenem Ninguno
Monobactámicos Aztreonam Ninguno

Farmacocinética y farmacodinamia Características farmacocinéticas
Las propiedades farmacocinéticas de los betalactámicos (que varían según los compuestos) se resumen en la tabla 2. Tras la administración intravenosa se alcanzan con rapidez concentraciones plasmáticas elevadas, pero la semivida de eliminación de la mayoría de los betalactámicos (con función renal normal) es baja, por lo que en general deben administrarse varias veces al día. Los betalactámicos con semividas de eliminación más prolongadas son el ertapenem (4 h) y la ceftriaxona (8 h); tras su administración se consiguen concentraciones terapéuticas durante 24 h. La asociación de procaína y benzatina a la penicilina G consigue la liberación sostenida del antibiótico, lo que permite su administración cada 24 h y hasta cada 3 semanas, respectivamente. Las sustancias nativas se absorben poco o nada por vía digestiva (el ácido clorhídrico las degrada), mientras que la absorción de algunos derivados sintéticos y semisintéticos (como la amoxicilina o las cefalosporinas orales) es mejor. La presencia de alimento retrasa y disminuye la absorción, que se produce a la altura de la primera porción duodenal. La unión a proteínas es muy variable (del 15 a prácticamente el 100%), y sólo la fracción libre es activa. Los betalactámicos tienen una distribución corporal amplia, con concentraciones séricas y tisulares adecuadas en la mayoría de los tejidos, incluidos la bilis y el líquido sinovial; atraviesan sin problemas la barrera placentaria, pero no penetran bien ni en el sistema nervioso central no inflamado ni en el ojo. Sin embargo, cuando hay inflamación meníngea, la penetración a través de la barrera hematoencefálica aumenta de 3 a 10 veces, lo que permite concentraciones terapéuticas en algunos de ellos (cloxacilina, ceftriaxona, ceftazidima y meropenem)12. Al tratarse de sustancias poco lipofílicas, su penetración intracelular es escasa y casi nunca alcanzan niveles mayores del 25 al 50% de las concentraciones plasmáticas. Por tanto, son antibióticos poco útiles en el tratamiento de las infecciones intracelulares.

Tabla 2. Propiedades farmacocinéticas de los betalactámicos

Antibiótico Posologíaa Concentración máxima, mg/l (dosis administrada)b Semivida (h) Unión a proteínas (%) Excreción urinaria (%) Excreción biliar (%)c
Penicilinas
Penicilinas sensibles a las betalactamasas
Bencilpenicilina sódica i.v. 1–4 MU/2–4 h 20 (1 MU) 0,5 55 70 Superior
Penicilina procaína i.m. 300.000–600.000 UI/12–24 h 3 (1,2 MU)       Superior
Penicilina benzatina i.m. 1,2–2,4 MU/1–3 semanas 0,2 (1,2 MU)       Superior
Penicilina V p.o. 0,5–1 g/6–8 h 3–5 (0,5 g) 1 80 20–40 Inferior
Ampicilina p.o. 0,5–1 g/6–8 h 3–10 (0,5 g) 0,8–1 17 70 Superior
i.v. 100–300 mg/kg/d en 4–6 dosis 40–60 (1 g)        
Amoxicilina p.o. 0,5–1 g/8 h 8–24 (0,5–3 g) 1 17 70 Superior
Penicilinas resistentes a las penicilinasas
Cloxacilina p.o. 0,5–1 g/4–6 h 8–10 (0,5 g) 0,5 94 80 Inferior
i.v. 1–2 g/4 h 70–100 (1 g)        
Amoxicilina-clavulánico p.o. 500–875 mg/8 h 8–24 (0,5–3 g)d 1d 17d 70d Superiord
  2 g/12 he 17 (2 g)d,e        
i.v. 1–2 g/8 h 100 (2 g)d        
Piperacilina-tazobactam i.v. 4 g/0,5 g/6–8 h 200–300 (2–4 g)f 1,3f 30f 30f–90f Superiorf
Cefalosporinas
Primera generación            
Cefazolina i.v./i.m. 1–2 g/8 h 60–180 (1 g) 1,8 80 95 Igual
Cefalotina i.v./i.m. 0,5–2 g/4–6 h 20–50 (1 g) 0,7 70 70 Inferior
Cefradina p.o. 250 mg–1 g/6 h 17 (500 mg ) 0,9 10 90 Superior
i.m./i.v. 0,5–2 g/6 12–80 (1 g)        
Cefalexina p.o. 1–2 g/24 h 18 (0,5 g) 0,9 10 98 Superior
Cefadroxilo p.o. 0,5–1 g/12 h 16–30 (0,5–1 g) 1,2 (0,5)g 20 90 Inferior
Segunda generación
Cefuroxima i.v. 750 mg/8 h 100 (1,5 g) 1,4 40 90 Inferior
p.o. 250–500 mg/8–12 h 4–7 (250–500 mg)        
Cefonicida i.v. 0,5–2 g/24 h 100–150 (1 g) 4,5 98 95 Inferior
Cefaclor p.o. 250–500 mg/8 h 13 (0,5 g) 1 25 70 Inferior
Cefprozilo p.o. 500 mg/12–24 h 6–10 (250–500 mg) 1,3 40 70 Inferior
Cefoxitina i.m./i.v. 1–2 g/6–8 h 24–110 (1 g) 0,8 70 80 Superior
Tercera generación
Ceftriaxona i.m./i.v. 1–4 g/24 h 80–150 (1 g) 8 90 50 Muy superior
Cefotaxima i.v. 1 g/6 h (máx 300 mg/kg/d) 25–80 (1 g) 1 40 60 Inferior
Cefditoren pivoxil p.o. 200–400 mg/12 h 2.5–4.5 (200–400 mg) 1,3–2 88 20 Inferior
Ceftibuteno p.o. 400 mg/24 h 11–17 (200–400 mg) 2,3 65 70 Inferior
Cefixima p.o. 400 mg/24 h 3–4,5 (200–400 mg) 3–4 70 20 Superior
Cefpodoxima proxetilo p.o. 100–200 mg/12 h 2,5–4,5 (200–400 mg) 2–3 20–40 80 Inferior
Ceftazidima i.v. 2 g/8 h 40–80 (1 g) 1,8 20 85 Inferior
Cefepima i.v. 2 g/12 h 60 (1 g) 2 <20 85 Inferior
Carbapenémicos
Imipenem i.v. 500 mg/6 h 10–40 (0,5) 1 10 70 Inferior
Meropenem i.v. 500 mg–2 g/8 h 25–55 (0,5–1 g) 1 <20 70 Inferior
Ertapenem i.v./i.m. 1 g/24 h 150 (1 g) 4 95 80 Inferior
Monobactámicos
Aztreonam i.v./i.m. 1 g/8 h 50–100 (1 g) 1,7 60 70 Inferior


i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; MU: millones de unidades; p.o.: per os (por vía oral). 
a La posología indicada es la más habitual para adultos y con función renal normal. Puede variar en función de la indicación. 
b Se indica la concentración máxima total del fármaco (se consideran la fracción libre y la unida a proteínas). Entre paréntesis se indica la dosis que hay que administrar para obtener la concentración máxima indicada. 
c Concentración en bilis referida a la concentración simultánea en suero. 
d Referida a amoxicilina. 
e Formulación retardada de amoxicilina con ácido clavulánico. 
f Referido a piperacilina. 
g Farmacocinética dependiente de la dosis. 

El metabolismo de la mayoría de los betalactámicos es casi nulo; se mantienen en forma activa hasta su eliminación renal mediante filtrado glomerular y secreción tubular. En general, es necesario ajustar la dosis del betalactámico en sujetos con filtrado glomerular inferior a 50 ml/min. Los betalactámicos se aclaran con la diálisis (más con la hemodiálisis que con la diálisis peritoneal), por lo que habitualmente es preciso administrar dosis extras tras el procedimiento, para mantener las concentraciones adecuadas del antimicrobiano. En algunos preparados, como la cefoperazona o la ceftriaxona, predomina la excreción por vía biliar. Muy pocos de los betalactámicos experimentan algún tipo de metabolismo antes de su eliminación, como la desacetilación (en el caso de la cefalotina o de la cefotaxima) o la inactivación por las hidroxipeptidasas renales (en el caso del imipenem).

PENICILINAS:
1. Naturales: Penicilina G. Fue la molécula original descubierta por Fleming. A partir de ella se han sintetizado todas las demás. Su espectro se reduce a gram + y anaerobias. No se administran por vía oral porque el ácido del estómago las destruten.

2. Acido-resistentes: Penicilina V. El espectro es el mismo que el de la G pero se da por vía oral.
3. Aminopenicilinas: Ampicilina y Amoxicilina. Se administran por vía oral, tienen una vida media larga y se administran cada 8 horas. Son eficaces también contra algunos gram negativo.
4. Antiestafilococica: Meticilina y Cloxaciclina. Se administran por vía oral y son resistentes a las betalactamasas del Estafilococos.
5. Antipseudomonas: Ticarcilina. Es eficaz contra Pseudomonas y otros tipos de bacterias, pero no se usa comunmente.

6. Amidinopenicilinas: Mecilinam. Eficaz contra las gram - como la E. Coli y otras bacterias del tubo digestivo.

7. Resistentes a betalasas gram negativo: Temocilina. De uso hospitalario para infecciones graves. Se administran por vía parenteral.



CEFALOSPORINAS:
1. Primera generación: Cefalexina (se administra por vía oral) y Cefazolina (vía parenteral).

2. Segunda generación: Cefuroxina. De uso hospitalario.
3. Tercera generación: Cefotaxina. De uso hospitalario.


OTROS BETALACTAMICOS:
1. Monobactamicos: Aztreonam.

2. Tienamicinas: Imipenem.


INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS:
Se dan junto a un antibiótico. El inhibidor bloquea la bectalactamasas, mientras que el antibiótico ejerce su acción. Acido clavulánico, que se asocia con Amoxicilina.



Farmacocinética de los betalactámicos
Aunque los betalactámicos en general deben administrarse por vía parenteral, hay que destacar la buena absorción por vía oral que se ha logrado para algunos derivados (por ej., amoxicilina, cloxacilina, cefaclor).
Se distribuyen bien por todos los tejidos, atraviesan la placenta pero no afectan al feto. Cuando existe meningitis atraviesan la BHE con mayor facilidad. Se eliminan por vía urinaria sin metabolizar. La excreción renal se produce por mecanismos de filtración y secreción glomerular. Algunos betalactámicos tienen una vida media muy corta y para alargarla se les asocia una sustancia que inhibe la secreción renal (ej. probenecid) o una sustancia que retrasa la absorción (ej. procaina y benzatina).



Efectos secundarios de las penicilinas:
Alergias: se dan en una alta proporción de la población. Puede aparecer erupción cutánea, shock anafiláctico. Normalmente cuando se es alérgico a la penicilna se es también a las cefalosporinas. Cuando se sospecha alergia damos eritromicina.
Diarreas.
Erupciones cutáneas (no alérgicas). Con ampicilina.
Alteraciones dermatológicas, toxicidad renal,....



Indicaciones
Infecciones (infección respiratoria, infección por Staphilococos: se administran penicilinas (más frecuente es la G, aunque también se da aminopenicilinas). Para combatir la infección por Staphilococos se administra doxaciclina.
Otitis.
Profilaxis de infecciones. Cuando se realiza una extracción dentaria se puede producir bacteriemia. En un paciente sano no hay que realizar profilaxis antibiótica pero en pacientes de riesgo, esta bacteriemia puede ser causa de problemas mayores. Endocarditis bacteriana: Estos pacientes que desarrollan endocarditis son:
pacientes con patologías de válvulas cardíacas, pacientes con prótesis valvulares, pacientes que han sufrido una endocarditis previa, pacientes inmunodeprimidos: con SIDA, extirpación de bazo, leucemia, diabéticos no controlados, pacientes con prótesis de otro tipo (cadera, por ejemplo). Esta profilaxis se realiza con amoxicilina; si el paciente es alérgico a la penicilina se dará eritromicina o clindamicina.



Características y usos de los betalactámicos ( i )
Antibiótico Administración Dosis habitual Espectro de actividad Indicaciones más importantes
Bencilpenicilina sódica i.v. 1–4 MU/2–4 h Grampositivos 1. Infecciones invasivas por estreptococos betahemolíticos
      Gramnegativos algunos 2. Neumonía, artritis, bacteriemia por neumococo
      Anaerobios 3. Endocarditis estreptocócicasb
        4. Tétanos, gangrena gaseosa, botulismo
        5. Sífilis con afectación neurológica, borreliosis
        6. Leptospirosis
        7. Actinomicosis
Bencilpenicilina procaína i.m. 0,6 MU/24 h Igual Celulitis estreptocócica, impétigo, erisipela
Bencilpenicilina benzatina i.m. 2,4 MU/semana Igual 1. Sífilis <1 año de contagio: dosis únicaa
        2. Sífilis >1 año de contagio: 3 dosisa
        3. Profilaxis de la fiebre reumática (1,2 MU/3 semanas)
Cloxacilina p.o. 0,5–1 g/4–6 h Staphylococcus aureus 1. Infecciones estafilocócicas leves locales (cutáneas)
  i.v. 2 g/4 h Staphylococcus epidermidis resistentes a la penicilina Estreptococos 2. Infección estafilocócica sistémica, incluida bacteriemia
Amoxicilina p.o. 0.5–1 g/8 h Igual que la bencilpenicilina y además: cocobacilos gramnegativos (Haemophilus influenzae)c enterobacterias (Escherichia Coli, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis)cListeria monocytogenes 1. Faringoamigdalitis estreptocócica (amoxicilina)
2. Infecciones otorrinolaringológicas (participación de estreptococos y Haemophilus): otitis media aguda, sinusitis
3. Neumonía neumocócica de bajo riesgo (amoxicilina)
4. Infecciones por enterococos: urinaria, endocarditisb, meningitisb (ampicilina)
        5. Infecciones por L. monocytogenes (ampicilina)
Ampicilina i.v. 100–300 mg/kg/d en 4–6 dosis   6. Profilaxis endocarditis (amoxicilina)

i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; MU: millones de unidades; p.o.: per os (por vía oral).
a Sin afectación neurológica.
b En muchos casos acompañado de aminoglucósido.
c Número creciente de productores de betalactamasas.

Tabla 4. Características y usos de los betalactámicos ( ii )
Antibiótico Administración Dosificación habitual Espectro de actividad Indicaciones más importantes
Amoxicilina con ácido clavulánico p.o. 500–875 mg/8 h o 2 g/12 ha Igual que la amoxicilina y además: 1. Otitis media (niños)
      bacterias productoras de betalactamasas 2. Reagudización de la EPOC y neumonía bacteriana
  i.v. 1–2 g/8 h (Staphylococcus aureus, Klebsiella, Proteus vulgaris; enterobacterias del grupo anterior productoras de betalactamasas) 3. Infecciones odontógenas
      Neisseria gonorrhoeae 4. Infección del tracto urinario en sujetos sin factores de riesgo para microorganismos resistentesb
        5. Infecciones intraabdominales, ginecológicas
        6. Profilaxis en cirugía
        7. Sepsis de la comunidad sin foco aparente
Piperacilina-tazobactam i.v. 4 g/6–8 h Similar a la amoxicilina con ácido clavulánico y además Pseudomonas aeruginosa 1. Infecciones intraabdominales nosocomiales (peritonitis secundarias)
2. Colangitis tras instrumentación.
3. Infecciones graves de piel y partes blandas
4. Neutropenia febril
5. Neumonía y sepsis nosocomial
Cefazolina i.v./i.m. 1–2 g/8 h Cocos grampositivos 1. Infecciones sistémicas por S. aureus o Streptococcus pyogenes en alérgicos (alergia no grave) a la penicilina
      Bacilos gramnegativos: algunos (comunidad) 2. Profilaxis quirúrgica
Cefalexina p.o. 1–2 g/24 h Igual 1. Infecciones de piel y partes blandas (impétigo, forunculosis, celulitis)
        2. Faringitis estreptocócica (alternativa)
Cefuroxima axetilo p.o. 250–500 mg/8–12 h Similar a las de primera generación, pero cubre mejor bacilos gramnegativos (Haemophilus influenzae) 1. Infecciones del tracto respiratorio (sinusitis, otitis media aguda, epiglotitis, exacerbación de la EPOC)
      2. Infecciones urinarias
  iv 750 mg/8 h   3. Profilaxis quirúrgica

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; p.o.: per os (por vía oral).
a Fórmula de liberación retardada.
b En sujetos con antecedentes de manipulaciones urinarias, portadores de sonda o uso previo de antibióticos, valorar la posibilidad de microorganismos resistentes (enterococo, Pseudomonas, microorganismos productores de betalactamasas de espectro ampliado).

Tabla 5. Características y usos de los betalactámicos ( iii )
Antibiótico Administración Dosificación habitual Espectro de actividad Indicaciones más importantes
Cefotaxima i.v. 1 g/6 h (máximo 300 mg/kg/d) Respecto a la primera y la segunda generación, menor actividad frente a estafilococos y excelente actividad frente a neumococos 1. Neumonía comunitaria gravea
      Mejor actividad frente a gramnegativos 2. Meningitis bacteriana de la comunidad, absceso cerebral
        3. Sepsis de la comunidad (sospecha de infección primaria por neumococos)
        4. Peritonitis bacteriana espontánea del cirrótico
        5. Infección gonocócica
Ceftriaxona i.v./i.m. 1–2 g/24 h   6. Endocarditis estreptocócica
Ceftazidima i.v. 2 g/8 h Actividad discreta frente a grampositivos Infecciones documentadas por P. aeruginosa
      Buena cobertura de Pseudomonas aeruginosa
Cefepima i.v. 2 g/12 h Excelente cobertura grampositivos (no estafilococos) 1. Neumonía grave de la comunidad con factores de riesgo para P. aeruginosab
      Excelente cobertura gramnegativos y P. aeruginosab 2. Tratamiento empírico de la sepsis y la neumonía nosocomial
        3. Tratamiento empírico de la neutropenia febril
Imipenem i.v. 500 mg/6 h Excelente cobertura grampositivos (no Staphylococcus aureus resistente a la meticilina) 1. Tratamiento empírico de la neutropenia febril
      Excelente cobertura gramnegativos, anaerobios y P. aeruginosab 2. Meningitis por bacilos gramnegativos (meropenem)c
      Ertapenem no cubre P. aeruginosa 3. Infecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes sensibles a carbapenémicos
Meropenem i.v. 500 mg–2 g/8 h   4. Infecciones por microorganismos productores de BLEA (sospecha o confirmación)
Ertapenem i.v./i.m. 1 g/24 h   5. Infecciones graves polimicrobianas
Aztreonam i.v./i.m. 1 g/8 h Gramnegativos incluida P. aeruginosa 1. Sepsis nosocomiald
No cubre anaerobios ni grampositivos 2. Infección por bacilos gramnegativos en algunas situaciones especiales: insuficiencia renal, infección urinaria (sin riesgo de microorganismos con BLEE)
    No cubre microorganismos con BLEA 3. Casos seleccionados de alergia a betalactámicos

BLEA: betalactamasa de espectro ampliado; BLEE: betalactamasa de espectro extendido; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso.
a Asociado a macrólido o quinolona para cubrir microorganismos atípicos.
b Según la epidemiología local.
c Imipenem disminuye el umbral epileptógeno.
d Asociado a vancomicina.

Infecciones de piel y partes blandas

  • 1. La amoxicilina es el tratamiento de elección en las infecciones producidas por Streptococcus pyogenes (celulitis, erisipela, impétigo). En infecciones invasivas (sepsis, fascitis) debe utilizarse penicilina G, asociada a clindamicina y gammaglobulinas en caso de acompañarse de síndrome de shock tóxico.
  • 2. La celulitis estafilocócica puede tratarse con una cefalosporina oral de primera generación. En caso de etiología incierta, una buena opción es el tratamiento con amoxicilina con ácido clavulánico, ya que tiene actividad antiestreptocócica y antiestafilocócica.
  • 3. En algunas situaciones concretas, como en el sujeto grave, en las infecciones de origen nosocomial o en sujetos de especial riesgo se puede usar de forma empírica un carbapenémico.
Infecciones de las vías respiratorias

  • 1. La penicilina benzatina intramuscular en dosis única y la amoxicilina oral (500 mg/12 h; no es preciso administrarla cada 8 h en este caso) durante una semana son los tratamientos de elección de la faringitis estreptocócica.
  • 2. La amoxicilina con ácido clavulánico oral (de 500 mg/8 h a 875 mg/8 h) es un buen tratamiento empírico de la otitis media aguda (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis). En caso de confirmarse la etiología neumocócica, la amoxicilina (1 g/8 h por vía oral) es el mejor betalactámico oral y la ceftriaxona (1 g/24 h) es la alternativa parenteral más razonable.
  • 3. La amoxicilina con ácido clavulánico oral (de 500 mg/8 h a 875 mg/8 h) es un buen tratamiento empírico de los episodios de reagudización de la bronquitis crónica, causada habitualmente por S. pneumoniae y H. influenzae.
  • 4. La amoxicilina oral es un buen tratamiento empírico de la neumonía de bajo riesgo de etiología presumiblemente neumocócica. En los casos de neumonía de alto riesgo que requieren ingreso hospitalario, el betalactámico de elección es la ceftriaxona (o cefotaxima) asociada a un macrólido o a una quinolona. El tratamiento con amoxicilina con ácido clavulánico es preferible en los casos de neumonía por aspiración (que incluiría tanto a sujetos con los factores de riesgo «clásicos» como a muchos de los sujetos con neumonía asociada al sistema sanitario) y en los casos de neumonía en sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (mayor frecuencia de microorganismos productores de betalactamasas). La cefepima es una buena opción si se desea ampliar el espectro a P. aeruginosa.
  • 5. La amoxicilina con ácido clavulánico y el ertapenem son betalactámicos indicados en el tratamiento de la neumonía nosocomial precoz en sujetos intubados (S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae).
  • 6. En el tratamiento empírico de la neumonía nosocomial tardía se emplea generalmente una combinación de antibióticos, en la que suele figurar un betalactámico de amplio espectro con actividad frente a P. aeruginosa, como el imipenem, el meropenem, la piperacilina con tazobactam o la cefepima. En todo caso, la epidemiología local debe determinar la pauta empírica más adecuada, en función del patrón de resistencias local.
Endocarditis bacteriana

  • 1. La penicilina es el antibiótico de elección en la endocarditis causada por estreptococos del grupo viridans, y puede sustituirse por la ceftriaxona. Debe ajustarse la dosis total administrada en función de la CIM del microorganismo. En casos en que la función renal lo permita y no sea preciso un tratamiento prolongado por otro motivo, la utilización simultánea de la gentamicina permite acortar la duración del tratamiento a 2 semanas.
  • 2. La endocarditis enterocócica requiere la administración de ampicilina y gentamicina durante 4 semanas como mínimo. Una buena alternativa es la combinación de ampicilina y ceftriaxona (por ejemplo, en sujetos con función renal alterada que no pueden recibir aminoglucósido).
  • 3. La cloxacilina (con o sin gentamicina al principio) es el tratamiento de elección de la endocarditis estafilocócica producida por cepas sensibles.
  • 4. Las endocarditis causadas por organismos del grupo HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella y Kingella) se tratan habitualmente con una combinación de ampicilina y gentamicina durante 4 semanas.
Infecciones del sistema nervioso central

  • 1. En la actualidad, la ceftriaxona y la cefotaxima son los antibióticos de elección en el tratamiento, tanto empírico como dirigido, de la mayoría de los sujetos con meningitis bacteriana de la comunidad. Una dosis diaria de 4 g de ceftriaxona (o 12 g de cefotaxima) es adecuada para el tratamiento de la meningitis meningocócica por H. influenzae, Streptococcus agalactiae y S. pneumoniae sensible (CIM≤0,5 μg/ml). Para meningitis producidas por neumococos más resistentes o con sensibilidad no conocida deben emplearse dosis elevadas de cefotaxima (300 mg/kg/d). L. monocytogenes es resistente a las cefalosporinas, por lo que, en caso de infección causada por este microorganismo, se debe utilizar ampicilina.
  • 2. El meropenem (2 g/8 h, intravenoso) es la mejor opción para tratar la meningitis nosocomial por bacilos gramnegativos. Si se usa empíricamente, es más prudente asociarlo a vancomicina para ampliar la cobertura a grampositivos. La asociación de ceftazidima y amikacina por vía sistémica o intraventricular es adecuada para el tratamiento de la meningitis causada por P. aeruginosa sensible.
  • 3. La combinación de la ceftriaxona y el metronidazol es la más utilizada para el tratamiento del absceso cerebral. La cloxacilina (probablemente con rifampicina) es de elección en los abscesos producidos por S. aureus.
Infección intraabdominal

  • 1. La cefotaxima (o ceftriaxona) es una buena opción para el tratamiento de la peritonitis bacteriana espontánea del sujeto cirrótico, causada habitualmente por enterobacterias.
  • 2. La peritonitis secundaria es una infección polimicrobiana causada por anaerobios y aerobios facultativos. Por tanto, la monoterapia con amoxicilina con ácido clavulánico es una opción terapéutica muy razonable en los casos de origen comunitario. Otra alternativa es la combinación de la ceftriaxona o el aztreonam con algún antibiótico anaerobicida, como el metronidazol. El ertapenem puede ser útil como tratamiento dirigido de infecciones intraabdominales sin participación de P. aeruginosa.
  • 3. Tanto los carbapenémicos como la piperacilina y el tazobactam se reservan para la peritonitis postoperatoria (nosocomial).
  • 4. La piperacilina con tazobactam es un antibiótico adecuado para la colangitis en sujetos con antecedentes de instrumentación o consumo previo de antibióticos, causada habitualmente por enterobacterias, estreptococos, enterococos y, ocasionalmente, por P. aeruginosa.
Infección urinaria

  • 1. La cefuroxima axetil y la amoxicilina con ácido clavulánico en pautas cortas (3 días) son buenas opciones terapéuticas en el tratamiento de la cistitis no complicada.
  • 2. El tratamiento definitivo de la pielonefritis aguda debe guiarse por el antibiograma; el uso de las cefalosporinas (cefuroxima axetil y cefixima oral) y de la ceftriaxona (que puede ser incluso una opción de tratamiento domiciliaria si se administra por vía intramuscular) son posibles opciones terapéuticas que implican el uso de betalactámicos. En sujetos con riesgo de infección por microorganismos productores de BLEE es preferible utilizar un carbapenémico o la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico con un aminoglucósido. En sujetos con manipulaciones urológicas o riesgo de infección por P. aeruginosa puede administrarse, si la sensibilidad local lo permite, aztreonam combinado con ampicilina.
Infección osteoarticular

  • 1. Los betalactámicos son el tratamiento de elección de la artritis séptica estafilocócica (cloxacilina), estreptocócica (penicilina, ceftriaxona) y gonocócica (ceftriaxona). Asimismo, ha sido clásicamente el tratamiento de elección de la osteomielitis estafilocócica, aunque en la actualidad hay mejores alternativas por vía oral.
  • 2. La fase inicial del tratamiento de la osteomielitis por P. aeruginosa se puede realizar con un betalactámico antipseudomónico, como la ceftazidima.
Sepsis de origen no filiado
Los sujetos de la comunidad con sepsis sin un foco evidente deben recibir un tratamiento empírico de las infecciones más habituales, incluidas las causadas por enterobacterias, neumococos y S. aureus sensible a la meticilina. Para esto, una muy buena opción es el tratamiento con amoxicilina con ácido clavulánico, que cubre razonablemente todas las posibilidades. En sepsis graves se puede valorar añadir un aminoglucósido.
En los sujetos con sepsis nosocomial el tratamiento empírico debe abarcar, además de lo anterior, P. aeruginosa, estafilococos resistentes a meticilina (en especial en presencia de catéteres) y otras bacterias multirresistentes, según la epidemiología local. La mayoría de las pautas incluyen un betalactámico con actividad antipseudomónica (como la piperacilina con tazobactam o imipenem) asociado a un aminoglucósido y, en ocasiones, a vancomicina.
Neutropenia febril
Los betalactámicos son un componente fundamental del tratamiento empírico de los sujetos con neutropenia febril. La pauta estándar consiste en la asociación de un betalactámico con actividad antigrampositiva y antipseudomónica (cefepima, piperacilina con tazobactam o carbapenémico) y un aminoglucósido, aunque también se pueden utilizar betalactámicos de amplio espectro en monoterapia (piperacilina con tazobactam, ceftazidima, imipenem).
Efectos adversos

  • 1. Efectos adversos que no se relacionan con hipersensibilidad. Los betalactámicos son fármacos en general bien tolerados, ya que ejercen su acción sobre un sustrato que no comparte con las células eucariotas, por lo que generan poca toxicidad directa. Tienen cierta acción irritativa sobre el lugar de administración y pueden causar gastritis si se administran por vía digestiva, dolor con la inyección intramuscular (típico de los preparados inyectables de bencilpenicilina) o flebitis (característico de algunos betalactámicos, como la cloxacilina). Otro efecto secundario habitual es la disbacteriosis, consistente en la colonización y superinfección por parte de bacterias endógenas resistentes u hongos, que se puede manifestar en forma de trastornos digestivos (diarrea, flatulencia) o vaginales (candidiasis vaginal). Los trastornos disbacterióticos están en relación directa con la amplitud del espectro antibiótico, con la dosis y con la concentración del antibiótico en las mucosas y en la piel. Pueden aparecer convulsiones y crisis mioclónicas si se utilizan dosis elevadas, especialmente en sujetos con alteración de la función renal. El imipenem disminuye, además, el umbral epileptógeno, por lo que es preferible evitarlo en sujetos con antecedentes o factores de riesgo de crisis convulsionantes. Se pueden producir trastornos hematológicos reversibles (citopenias) y hepáticos (colostasis).
  • 2. Efectos adversos por hipersensibilidad49–51. La penicilina es el fármaco que más frecuentemente causa fenómenos de alergia, y este antecedente está presente en hasta el 10% de los sujetos hospitalizados. Es preciso tener en cuenta que sólo el 10% de los sujetos con historia de alergia a la penicilina tienen reacciones alérgicas cuando se vuelven a exponer a la misma, ya que hay una pérdida de inmunogenicidad con el tiempo. Las manifestaciones alérgicas frente a la penicilina se pueden clasificar, en función del mecanismo y de la cronología en:
    • a) Reacciones mediadas por la inmunoglobulina E (IgE), que suelen ser inmediatas (por lo general, en los primeros 15 min), pero que hasta en el 5% de los casos se pueden presentar entre una y 72 h tras la administración del fármaco (formas aceleradas). Este tipo de reacción alérgica se puede manifestar como urticaria, rubor brusco intenso o prurito (y no otros tipos de lesiones cutáneas), angioedema, edema laríngeo, hipotensión, arritmia cardíaca o cualquier combinación de los anteriores. La anafilaxia implica la presencia de reacción alérgica grave con 2 o más órganos afectados, y su incidencia es de uno cada 5.000 a 10.000 tratamientos en el caso de la penicilina. Hay que tener en cuenta que las reacciones cutáneas más frecuentes tras la administración de penicilina (exantema morbiliforme, exantema tras la administración de aminopenicilinas en infecciones víricas y otros) no están mediadas por la IgE. En cambio, un sujeto con urticaria puede evolucionar potencialmente hacia una reacción anafiláctica grave. Este tipo de reacción precisa sensibilización (exposición) previa al fármaco. Tras la sensibilización, una exposición al fármaco causante provoca manifestaciones clínicas mucho más rápido (de minutos a horas). La posibilidad de presentar este tipo de reacción alérgica es la que se detecta mediante las pruebas de sensibilidad cutánea, que determinan la presencia de anticuerpos anti-IgE.
    • b) Reacciones mediadas por otros mecanismos. Se presentan a partir de las 72 h de la administración del fármaco y pueden estar mediadas por anticuerpos (hemólisis, citopenias, nefritis intersticial), inmunocomplejos (la clásica enfermedad del suero), reacción de sensibilidad retardada mediada por linfocitos T (exantemas no urticariformes) o mecanismos desconocidos (eritema multiforme, eritema fijo medicamentoso, infiltrados pulmonares, eosinofilia, fiebre medicamentosa, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad). Este tipo de reacciones no se pueden prever con la realización de pruebas de sensibilidad cutánea.
     Los sujetos con alergia a la penicilina pueden tener reacciones cruzadas con otros betalactámicos, como las cefalosporinas (en general, aproximadamente del 3 al 4% de los expuestos a las cefalosporinas tiene alergia y del 4 al 10% entre los alérgicos a las penicilinas; la reacción cruzada con cefalosporinas de primera generación es mayor) o los carbapenémicos (el 3% en expuestos en general y el 11% en sujetos alérgicos a la penicilina). El aztreonam es bien tolerado por los sujetos alérgicos a betalactámicos.
     En sujetos con historia clara de alergia de cualquier tipo a betalactámicos, lo más recomendable es evitar el tratamiento con estos fármacos. En los casos (confirmados o sospechosos) de reacción mediada por la IgE, cuando sea necesario administrar un betalactámico (o antes, en previsión de que pueda serlo), está indicado realizar una prueba de sensibilidad cutánea para confirmar el diagnóstico. Un test negativo indica que la reacción que presentó el sujeto no fue mediada por la IgE o que no hay anticuerpos anti-IgE presentes, por lo que es seguro administrar la penicilina nuevamente. Si se realiza con los alérgenos adecuados, el test cutáneo tiene un valor predictivo negativo muy elevado; sujetos con historia bien documentada de alergia a la penicilina y un test cutáneo negativo tienen una probabilidad de presentar algún tipo de reacción tras la administración de la misma penicilina en hasta el 9% de los casos, de los que únicamente el 1% corresponde a reacciones mediadas por la IgE que, por tanto, pueden desembocar en reacción anafiláctica grave. No se ha documentado ningún caso de reacción alérgica grave a otras penicilinas diferentes de la testada en sujetos con test cutáneo negativo. Si el test es positivo y el tratamiento con betalactámicos es inevitable, estaría indicado realizar desensibilización con dosis ascendentes de penicilina (en medio hospitalario, tras el consentimiento informado del sujeto, con la monitorización hemodinámica pertinente y a cargo de un equipo médico entrenado). Con este procedimiento se pueden producir fenómenos alérgicos (hasta en un tercio de los sujetos), pero la anafilaxia es excepcional y es efectivo en el 75% de los casos. Es preciso repetirlo cada vez que se requiera el uso del antibiótico y no influye en las reacciones alérgicas no mediadas por la IgE. Si no se puede hacer desensibilización, hay que evitar el uso de betalactámicos. 

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