Fisiologia de la Accion de la Insulina

21/1/16

     La Insulina es la clave en el control del metabolismo intermediario. Tiene un profundo efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos y lipidos. También significativa influencia en el metabolismo proteico y mineral.
     Los desajustes en la acción insulinica tienen amplios y desvastores efectos sobre organos y tejidos.
      Los receptores para  Insulina y su mecanismo de acción.
Como los receptores de otras hormonas proteicas, los receptores para insulina están en la membrana plasmática. 
      El receptor para insulina es una glucoproteina de cuatro subunidades. Tiene dos subunidades alfa y dos subunidades beta unidas por uniones disulfuro. 
      Las cadenas alfa son enteramente extracelulares mientras que las beta son extracelulares, transcelulares (membrana) e intracelulares.


     La insulina se une a la porción N-terminal de la subunidad alfa y al hacerlo ocasiona un cambio conformacional de la subunidad beta, cambio que estimula la actividad la actividad kinasa del receptor.
     El receptor es una tirosinquinasa. En otras palabras,  funciona como una enzima que transfiere grupos fosfato desde el ATP (adenosin trifosfato)  hacia los residuos tirosina en las proteinas target intracelulares. 
      La unión de la insulina a las subinidades causa que las subunidades beta se fosforilicen a si mismas (autofosforilación en 6 residuos de tirosina), activando de éste modo la actividad catalítica del receptor.  El receptor activado, luego fosforila un numero de proteinas intracelulares las que alteran a su turno la actividad, generando respuesta biológica.
    Algunas proteinas intracelulares han sido identificadas como sustratos de fosforilacion para el receptor insulinico, el mejor estudiado de ellos es el sustrato para receptor insulinico 1 or IRS-1.
   Cuando IRS-1 se activa por fosforilación suceden muchas cosas. Entre otras, IRS-1 sirve como un tipo de dique para recolectar y activar otras enmzimas que median las últimas acciones de la insulina.  
Insulina y metabolismo de los Carbohidratos
      La Glucosa es liberada desde la dieta como almidón o sucrosa por hidróilisis dentro del intestino delgado y luego absorbida hacia la sangre. 
      Elevadas concentraciones de  glucosa en sangre liberan insulina y la insulina actua sobre las células para estimular la captacion utilizacion y almacenamiento de glucosa.
Los efectos de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa vria dependiendo del organo efector:
·         La Insulina facilita la entrada de glucosa en el músculo, en la grasa y en otros tejidos.   El unico mecanismo por el cual las células pueden tomar la glucosa es por difusion facilitada a traves de los transportadores de hexosas.  
·         En muchos tejidos, el músculo como primer ejemplo, el mayor transportador de glucosa es llamado GLUT4, que está disponible en la membrana a traves de la accion de la insulina.
·         En ausencia de insulina, el transportador de glucosa GLUT4 está presente en vesículas citroplasmáticas, donde ellos son inutiles para el transporte de glucosa.  La union de la insulina con el receptor específico conduce rápidamente a la fusion de aquellas vesiculas y a la insercion de los transportadores de glucosa dando a la célula la habilidad suficiente para tomar la glucosa extracelular. Cuando los niveles de insulina en sangre disminuyen los receptores no se hallan ocupados y los transportadores de glucosa son reciclados en el citroplasma.
·         Hay sin embargo tejidos en los que no se requiere de insulina para incorporacion de glucosa, como el cerebro y el hígado. Esto es a causa que estas celulas (nerviosa y hepatica) mp usan GLUT4 para importar glusosa sino que usan otros transportes no insulino dependientes.

La Insulina estimula el hígado para acumulación de glucosa en forma de glucogeno.
·         Una gran fraccion de glucosa absorbida desde el intestino delgado es inmediatamente tomada pro lso hepatocitos, los que la convierte en un polimero llamado glucogeno.
·         La Insulina tiene efectos sobre el higado estimulando la sintesis de glucogeno.  Primero, activa la enzima hexokinasa, la cual fosforila la glucosa, incorporándola en la célula. Al mismo tiempo la insulina actua inhibinedo la actividad de la glucose-6-fosfatasa. La Insulina activa algunas de las enzimas directamente involucradas en la sintesis del glucogeno. como la fosfofructoquiinasa y glucogeno sintetasa.
·         Cuando el aporte de glucosa es abundante la insulina le dice al hígado que la acumule para usarla más tarde.

      Un bien conocido efecto de la insulina es la disminucion de la glucosa en sangre, lo cual ocurre con los mecanismos recien considerados.  
      Otra importante consideración es que la cuando concentracion de glucosa cae, cesa la secrecion de insulina.
     En ausencia de insulina, un monton de células del cuerpo se tornan incapaces de captar glucosa y comienza a usarse fuentes alternativas como los ácidos grasos para producir energia. 
      Las neuronas requieren sin embargo constante aporte de gluocsa, la cual en pocas palabras es provista de las reservas de glucogeno
     En ausencia de insulina, la síntesis del  glucogeno en el higado cesa y las enzimas responsables de clivar el glucogeno se tornan activas. El clivaje del glucogeno es estimulado no solo por la ausencia de insulina sino tambien por la presencia de glucagon el cual es secretado cuando los niveles de glucosa en sangre caen por debajo del rango normal.
Insulina y metabolismo lipidico
Las rutas metabolicaspara la utilziacion de grasas y carbohidratos están intrinsecamente cruzadas. Los efectos mas notables de la insulina sobre los lipidos son:
    

     La Insulina promueve la síntesis de ácidos grasos en el hígado.  cuando el hígado está saturado con glucogeno cualqueir glucosa adicional que recibe es derivada hacia síntesis de ácidos grasos, los que son exportados desde el higado como lipoproteinas. 
    Las lipoproteinas proveen acidos grasos libres para su uso en otros tejidos incluidos adipocitos los que lo usan para sintetizar trigliceridos.
     La Insulina inhibe el clicaje de grasas en tejido adiposo por inhibicion de la lipasa intracelular que hidroliza trigliceridos para liberar acidos grasos.
      La Insulina facilita la entrada de glucosa en los adipocitosy dentro de ellos la misma puede ser usada para sintetizar glicerol. 
       El glicerol, con los ácidos grasos elaborados por el higado son usados para sintetizar trigliceridos dentro del adipocito.  
      Por éstos mecanismos la insulina está involucrada en la acumulacion de trigliceridos en las celulas grasas.

       Desde una perspectiva corporal, la insulina tiene un efecto de disminucion de grasas. No solo conduce más celulas a preferir la oxidacion de carbohidratos en lugar de ácidos grasos com ofuente de energía sino que estimula directametne la acumulacion de grasa en los adipocitos.
Otros notables efectos de la insulina
     Estimula la recaptacion de aminoacidoscontribuyendo a una mecanismo anabólico. Cuando los niveles de insulino son bajos, se estimula la degradacion celular de proteinas, como en los estados de ayuno. 
      La Insulina incrementa la permeabilidad de muchas células al potasio, magnesio y a los iones fosforo. El efecto sobre el potasio es clinicamente importante. Activa la ATPasa sodio-potasio en muchas celulas causando flujo de potasio dentro de ellas. 
      Bajo ciertas condiciones, la inyeccion de insulina puede matar pacientes a causa de su capacidad de suprimir las concentraciones plasmaticas de potasio.
Deficiencia de Insulina y su exceso
Diabetes mellitus,el trastorno metabolico más importante del ser humano, es un décicil de insulina. Tambien causa enfermedad en perros y gatos.
  • Tipo I o diabetes mellitus dependiente de insulin. Es el resulado de una franca deficiencia de insulina. El comienzo de la enfermedad es tipicamente en la infancia. Es debido a la destrucción de células beta del pancreas, más probablemente como resultado de autoinmunidad a uno o varios componentes de las celulas. Muchos efectos agudos de esta enfermedad pueden ser controlados por la terapia de reemplazo de insulina. Pero inevitablemente tiene efecto a largo plazo sobre los vasos sanguineos, nervios y otros organos.
  • Tipo II o diabetes mellitus no-insulino-dependiente. Comienza como un sindrome de resistencia a la insulina. Esto es que los tejidos target de accion de la misma no responden adecuadamente a la insulina. Tipicamente, el comienzo de ésta variante de la enfermedad es en la adultez.  A pesar de los esfuerzos de los investigadores la causa del defecto permanece poco clara. en algunos pacientes los receptores son anormales, en otros uno o más aspectos de la señal insulinica es defectuoso y en otros ningún defecto ha sido hallado. a causa de ésto, al menos inicialmente no hay una incapacidad para secretar cantidades adecuadas de insulina y las inyeciones de reemplazo no son útiles. La enfermedad es mas bien controlada mediante la dieta, ejercicios y agentes hipoglucemiantes.
         Hiperinsulinemia o excesiva secrecion de insulina. Es usualmente consuecuencia de un tumor secretante de insulina o insulinoma. Es poco frecuente. Los altos niveles de insulina resultantes de ésta condición precipita los valores de glucemia en sangre. Esto produce un shock insulinico que es un episodio agudo peligroso.


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